审稿人高度评价！中科大重磅Cell：在三维显微成像领域取得重大突破！

北京时间 7 月 10 日，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心和生命科学与医学部毕国强教授、刘北明教授，联合合肥综合性国家科学中心人工智能研究院和中国科学院深圳先进技术研究院团队在《细胞》（Cell）发表题为High-speed mapping of whole-mouse peripheral nerves at subcellular resolution ，在大尺度生物组织三维显微成像领域取得重大突破。团队成功开发出世界最快的小动物全身亚细胞级高清三维成像技术，实现了周围神经系统精细图谱的高效绘制。

《细胞》期刊审稿人高度评价这项工作，指出：「这些分析在群体和单细胞层面均产生了惊人的精细数据。尤为重要的是，这项初步探索就揭示了全新的洞见」（原文：These analyses produced strikingly detailed data at both the population and single-cell levels. Importantly, new insights emerged from this initial exploration）；并评价道：「这是一项有趣的研究，展示精美，其方法学呈现出巨大的潜力」（原文：This is an interesting work, beautifully illustrated, and the methodology shows great potential）。

中国科大特任副研究员时美玉、博士生姚雨辰、王淼和硕士生杨琦为论文共同第一作者。毕国强教授为通讯作者，徐程特任副研究员、刘北明教授和祝清源高级工程师为共同通讯作者。中国科学技术大学为本项工作的第一完成单位。

研究团队合影

（从左到右：张轲铭、徐程、祝清源、毕国强、刘北明、时美玉、姚雨辰、王淼）

周围神经系统作为机体的「物联网」，承载着大脑与全身器官间的双向通讯与调控任务：一方面传递运动指令、调控呼吸心跳等关键功能，另一方面将痛觉、温度觉等感知信号实时回传至中枢进行处理，从而协同各组织器官活动。绘制遍布全身的周围神经系统的精细连接图谱，是深入理解其复杂功能机制和相关疾病机理的关键。

长期以来，科学家对周围神经系统整体构架的认知主要依赖于毫米级分辨率的解剖学研究。近十年来，三维光学显微技术的进步虽推动了微米级分辨率全脑介观神经图谱的解析，但对全身周围神经系统的研究仍面临技术瓶颈。现有前沿成像技术难以同时兼顾高分辨率和高成像速度。即便结合全身样品透明化处理，仍难以在小鼠全身尺度以亚细胞分辨率解析周围神经系统复杂的长程通路结构。

研究团队此前开发了新型同步飞扫技术（VISoR），该技术结合大体积生物样品厚切片和透明化处理进行三维显微成像。VISoR 兼具高速、高分辨率和可扩展性，可在 1.5 小时内完成小鼠全脑样品的亚微米分辨率成像（王浩、祝清源等，《国家科学评论》，2019），并在进一步优化后首次实现了猕猴全脑微米分辨率三维成像和单神经纤维追踪（徐放、沈燕、丁露锋、杨朝宇等，《自然 · 生物技术》，2021）。然而，这种先切片后透明化成像的全脑成像策略不适用于小鼠全身样品。与相对致密、均质的大脑不同，小鼠全身组织异质性高，包含多样化的组织类型和不规则结构，在切片过程中极易发生组织离散和丢失，导致难以完整重构。

针对这一技术难题，团队提出「样品原位切片+面三维成像」的策略，并研发了整合精密振动切片装置的 blockface-VISoR 成像系统，以及配套的小鼠全身透明化和水凝胶包埋的样品制备流程 ARCHmap。该技术流程的核心在于：每次仅对样品块表面约 600 微米深度进行三维成像，然后自动切除已成像的 400 微米厚度样品，循环此过程直至样品成像完毕。随后，利用自动化拼接算法对相邻切片间约 200 微米的重叠区域进行三维无缝拼接重构。由于每次扫描成像深度仅数百微米，组织透明化后的光散射效应弱，因此能实现高分辨率成像。基于此策略，研究人员建立了优化的技术流程，在 40 小时内完成了成年小鼠全身均一亚细胞分辨率三维成像，获取单通道约 70 TB 原始图像数据。目前已累计采集数十只小鼠数据，总量超过 4 PB。

由于样品制备方法具备高荧光保存性的优势，ARCHmap-blockface-VISoR 技术兼容神经科学领域常用的转基因和嗜神经病毒携带的荧光蛋白，以及免疫荧光等标记方法。结合上述标记和成像技术，研究人员成功解析了小鼠全身不同类型周围神经的精细结构和单纤维投射路径，首次揭示了单个脊神经元的跨节段投射特征，阐明了全身交感神经的器官特异性伴血管分布模式，并解析了迷走神经的整体投射构架和单纤维复杂投射路径。

小鼠全身 blockface-VISoR 成像流程与周围神经介观结构解析

研究人员介绍，这项突破性的技术不仅有助于建立周围神经连接图谱研究的新范式和解析神经调控结构的基础性问题，也在发育生物学、系统解剖学和生物医药等领域具有重要应用前景。此外，该技术仍有改进和优化空间，下一步将通过使用双相机或多相机成像进行多通道图像同时采集，提高数据采集效率，并探索其在更大尺度生物样品成像领域中的应用。

团队成员开展实验

导师与团队成员讨论

导师与团队成员讨论

合肥综合性国家科学中心人工智能研究院和中国科学院深圳先进技术研究院分别为第二和第三完成单位。该工作还得到安徽大学屈磊教授、中国科学院深圳先进技术研究院徐富强研究员、新西兰奥塔哥大学张铭教授和 Yusuf Ozgur Cakmak 教授的支持。此外，该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、科技创新 2030—「脑科学与类脑研究」重大项目、中国科学院战略性先导科技专项、中国科大青年创新基金和安徽省自然科学基金等项目的资助。

末位通讯作者介绍

主要研究方向及内容：

神经系统中大量神经元通过突触联结形成的环路体系承载了大脑认知过程的表达和身体生理功能的调控，其结构和活动的复杂性跨越多个时空尺度，是人们理解脑功能原理的重大挑战。神经物理学与生理学实验室通过发展和应用跨尺度显微成像等前沿技术，解析从突触到环路的复杂结构和动态变化，以破译大脑学习的计算规则和生物机制，发现身体器官生理功能调控的基本原理和神经通路，并为理解相关疾病机理、发展诊疗新技术提供新的视角。具体研究内容如下：

1、神经系统的跨尺度解析  

以亚分子分辨率解析突触联结的分子组织构架与功能状态，以亚细胞分辨率绘制从大脑到全身的介观神经联结图谱，在此基础上建立神经突触和环路的跨尺度结构功能大模型，为理解认知和生理功能机制及相关疾病机理提供精准数据基盘，并进而启发类脑计算和具身智能的结构框架。

2、可塑性与生物学习机制  

学习记忆是智能的基础过程，依赖于神经突触可塑性变化及其与神经元网络活动相互作用而形成的复杂有序的动态系统。我们综合应用跨尺度成像等多种前沿技术，在离体培养的神经元中探索突触可塑性的规则和细胞机制，并通过活体动物实验发现生物学习的神经环路表达和动力学原理。

3、神经环路解析前沿技术  

通过跨学科交叉合作，我们致力于发展与应用解析神经突触与环路结构功能的技术与方法，包括冷冻电镜断层成像（CryoET）、光电关联成像（CLEM）、超高速三维荧光显微技术（VISoR）、超微型头戴式显微镜（TINIscope）和多通道光纤记录（MuFi）等前沿技术，以及基于 AI 的大数据分析算法。

联系方式：

Email：gqbi@ustc.edu.cn

实验室网页：http://neurophysics.ustc.edu.cn/main.htm 

招生招聘：

实验室长期招聘具备生物、物理、化学、医学、信息科学等相关背景，对神经科学交叉研究有强烈兴趣的博士后和特任副研究员，同时欢迎对本实验室研究方向感兴趣的本科生前来报考研究生。

官网链接获取更多信息：

https://biomed.ustc.edu.cn/2010/0626/c31898a570330/page.htm

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.011

实验技术和示范数据集链接：https://mesoanatomy.org/mesomouse/

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